¿Para qué sirven las regiones no codificantes de los genomas de los virus RNA? Revisión sobre dominios funcionales del RNA viral.

Los virus RNA muestran una gran capacidad para evolucionar y adaptarse a nuevos ambientes, lo que les permite variar de hospedador o incrementar su resistencia a los tratamientos antivirales. Esto convierte la infección por determinados patógenos, como la causada por el virus de la hepatitis C (VHC), en un problema de salud pública. El genoma de los virus RNA contiene la información genética que da lugar a las proteínas virales. También actúa como molde durante la replicación para producir numerosas copias de sí mismo. Además el RNA genómico codifica otra información representada por dominios estructurales que desempeñan funciones imprescindibles para el virus. En este proceso, la introducción de mutaciones por la RNA-polimerasa viral genera un amplio espectro de mutantes que contribuye de manera efectiva a la proliferación del virus y amplía las posibles variantes virales capaces de evadir la respuesta inmunológica del individuo infectado. Todo ello debe de hacerse sin comprometer las funciones esenciales codificadas en el genoma viral. Para ello, los virus han desarrollado un sistema de almacenamiento de la información adicional al código genético universal. Este sistema está compuesto por elementos de estructura compleja que se conservan entre distintas variantes virales, denominados dominios funcionales de RNA. En este sentido, el VHC puede ser considerado el prototipo en las investigaciones que se están llevando a cabo en la materia. Los dominios funcionales pueden interaccionar con otros dominios localizados en regiones distantes del RNA viral o con proteínas bien del virus o bien de la célula infectada para dirigir y regular las distintas etapas del ciclo viral. Por tanto, el ser funcionalmente esenciales les convierte en excelentes dianas para el desarrollo de nuevos fármacos que permitan disminuir la carga viral de forma eficaz. El trabajo presentado resume los datos de los que se disponen en la actualidad sobre los dominios funcionales en genomas virales RNA y revisa los logros conseguidos en el desarrollo de nuevos antivirales dirigidos frente a estas dianas, prestando especial atención a aquellos diseñados frente al VHC.

Unmasking the information encoded as structural motifs of viral RNA genomes: a potential antiviral target. Cristina Romero-López and Alfredo Berzal-Herranz. Rev. Med. Virol., 2013; 23: 340–354.

Los extremos del genoma del virus de la hepatitis c interaccionan entre sí y regulan el ciclo infectivo.

El virus de la hepatitis C (VHC) porta un genoma RNA que contiene numerosos dominios de estructura y secuencia conservadas, que en su mayor parte no son traducidas a proteínas, y que participan en distintos procesos del ciclo infectivo. Durante las primeras etapas de la infección se produce la síntesis de las proteínas virales, iniciada por una región del RNA muy conservada llamada IRES (internal ribosome entry site) localizada en el extremo 5’ del genoma viral. Este proceso se sabe que está afectado por la presencia de otras regiones del RNA adicionales situadas en el extremo 3’ del genoma. Cuando la concentración de proteínas del virus supera un determinado umbral, el virus está listo para iniciar la replicación a partir del extremo 3’, que culminará con la producción de numerosas copias del RNA vírico. El éxito de esta etapa de replicación depende a su vez de la participación del extremo 5’. Un número de copias elevado desencadena posteriormente la dimerización del RNA viral para permitir la encapsidación de dos copias genómicas, las cuales se liberarán al medio extracelular como nuevos viriones infectivos. Por tanto, los distintos dominios presentes en el genoma viral conforman una red de interacciones que proporciona un mecanismo regulador esencial para la consecución de diversas etapas del ciclo infectivo. Hasta ahora, los mecanismos moleculares que promueven y controlan este sistema no son bien conocidos. En nuestro laboratorio estudiamos cómo la estructura de los dominios funcionales puede definir y determinar la consecución de las diferentes etapas de la infección y la transición entre ellas. En el presente trabajo se han aplicado diferentes metodologías bioquímicas que nos han permitido demostrar la influencia conformacional  del extremo 5’ (IRES) sobre diferentes elementos funcionales situados en el extremo 3’ del genoma. El plegamiento de las regiones del extremo 3’, CRE (cis-acting replicating element) y 3’X-tail, se aprecia claramente afectado por la presencia o ausencia del extremo 5’ (IRES). Además, el establecimiento de una interacción entre el IRES (extremo 5’) y el CRE (del extremo 3’), previamente demostrada por nuestro laboratorio (Romero-López and Berzal-Herranz, 2009), promueve una transición estructural en la región 3’X-tail que es indispensable para el proceso de dimerización. Los resultados obtenidos demuestran la existencia de una compleja red de interacciones RNA-RNA que debe preservarse para mantener el equilibrio que permitirá al virus propagarse de manera eficiente. 

End-to-end crosstalk within the hepatitis C virus genome mediates the conformational switch of the 3'X-tail region. Romero-López, C; Barroso-delJesus, A; García-Sacristán, A; Briones, C; Berzal-Herranz, A. Nucleic Acids Res., 2013. Sep 17. (Epub ahead of print).